编者按：随着新型治疗药物发展及生活水平提高，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者对于保膀胱的需求日益旺盛。通过围术期综合治疗，患者有望减少保留膀胱同时保留正常排尿功能，减少尿失禁、感染等并发症。在近期举行的ASCO年会上，有2项研究分别针对顺铂耐受人群和顺铂不耐受人群，探索了围术期免疫治疗和靶向治疗策略，为MIBC患者保膀胱带来新的选择。肿瘤瞭望-泌尿时讯特别整理，以飨读者。

01

顺铂耐受人群的度伐利尤单抗围手术期方案及ctDNA分析

背景：

在符合顺铂方案的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的3期NIAGARA临床试验中，新辅助化疗联合围手术期度伐利尤单抗方案，与单纯新辅助化疗相比，无事件生存期（EFS）和总生存期均显著改善，且具有临床意义，病理完全缓解（pCR）率提高10%，安全性可控，且不影响手术可行性。这项研究分析了NIAGARA研究计划进行的ctDNA探索性分析及其与临床结局的相关性。

方法：

NIAGARA研究纳入了符合顺铂方案的cT2-T4aN0/1M0 MIBC患者，计划接受根治性膀胱切除术（RC）。患者按1:1随机分组，接受新辅助度伐利尤单抗（1500 mg静脉注射，每3周一次）和新辅助化疗（顺铂+吉西他滨静脉注射，每3周一次），疗程4个周期，随后接受RC；之后接受度伐利尤单抗单药辅助治疗（1500 mg静脉注射，每4周一次），疗程8个周期（度伐利尤单抗组，D组）；或接受新辅助化疗联合RC单药治疗（对照组，C组）。双重主要终点为病理完全缓解（pCR）和无进展生存期（EFS）。无病生存期（DFS）为次要终点。血液ctDNA采用Signatera个性化肿瘤信息分子残留病灶（MRD）进行评估。ctDNA检测分别在基线（筛选或新辅助治疗C1D1，n=460）、新辅助治疗后RC前（RC前，n=422）以及辅助治疗C1D1（RC后，n=345）进行。

结果：

1063例随机分组患者中，462例为可评估生物标志物的人群（度伐利尤单抗组237例，对照组225例）。患者特征与ITT人群相似。

总体而言，基线ctDNA阳性率为57%（260/460），新辅助治疗后RC前降至22%（94/422）。度伐利尤单抗组从基线到RC前的ctDNA清除率为41%，对照组为31%。在RC前ctDNA阳性的患者中，non-pCR率为97%（86/89）。RC后总ctDNA阳性率为9%（31/345）。在基线ctDNA阳性和阴性组中，度伐利尤单抗组均优于对照组。在RC后ctDNA阳性和阴性组中，围手术期度伐利尤单抗方案均具有DFS获益。

结论：

在这项探索性分析中，RC前ctDNA阳性状态与non-pCR相关。度伐利尤单抗组患者从基线到RC前的ctDNA清除率更高，表明相比于单纯新辅助化疗方案，度伐利尤单抗方案联合新辅助化疗具有额外获益。围手术期度伐利尤单抗方案为基线ctDNA阳性和阴性状态的患者均提供了EFS获益；RC后基于ctDNA状态的DFS也观察到了类似的趋势。这些结果进一步支持了MIBC患者围手术期度伐利尤单抗方案的有效性。

02

顺铂不耐受人群的阿贝西利新辅助方案及分子评估

背景：

高达40%的MIBC患者不适合接受标准的顺铂新辅助化疗，这构成了巨大的未满足需求。基于研究团队既往发现的细胞周期频繁改变，研究者开展了首个由研究者发起的机会窗试验，分析了CDK4/6抑制剂阿贝西利联合RC治疗MIBC的疗效和安全性。

方法：

纳入标准为MIBC患者，适合接受RC治疗，且不适合或拒绝接受顺铂治疗。计划治疗方案为在RC治疗前4-8周服用阿贝西利（200 mg，每日两次，口服）。计划入组20例患者（失访率20%）。16例可评估患者提供了80%的检验效能，检测效应量0.75（α=0.05，两组间r=0.5）。在Caris Life Sciences平台上对阿贝西利治疗前后的组织进行了全外显子组和RNA测序，并对ctDNA全外显子组进行了序列评估。

结果：

20例患者接受了阿贝西利治疗，平均疗程为36天。平均年龄为73岁，其中16例为男性，5例为cT4期患者。3例未接受RC治疗，1例撤回知情同意。

阿贝西利治疗后，病理完全缓解率为18.8%（3/16），降期率为31.3%（5/16）。未检测到意外的安全信号。3级阿贝西利相关不良事件包括贫血(4/20)、腹痛(1/20)和腹泻(1/20)。

对阿贝西利治疗前后的组织进行成像质谱流式细胞术（IMC）分析显示，在阿贝西利证实靶向活性后，RB1磷酸化显著降低。在接受阿贝西利治疗后，体细胞突变的变异等位基因频率显著下降了20.5%（P=0.04），证实了其在降低肿瘤负荷方面的作用。

连续ctDNA检测显示，在接受阿贝西利治疗后，肿瘤分数（TF）显著降低了28.6%。TURBT后，阿贝西利治疗前的TF有所增加，但在阿贝西利治疗后2周内迅速下降（19.36%），证实TF的降低是由阿贝西利而非TURBT引起的。

CCND1扩增患者的TF下降最为显著（63.8%），表明CCND1是一种潜在的疗效生物标志物。阿贝西利显著下调MKI67、CCNA2和PCNA增殖标志物，对数倍数变化分别为-1.2、-0.7和-0.6。基因集富集分析显示E2F靶点和G1/S转换通路显著下调。达到病理降期的患者E2F通路活性显著降低（-1.6 vs. -0.4，P=0.01），证实阿贝西利抑制了E2F依赖性细胞增殖。值得注意的是，阿贝西利显著抑制了双链DNA断裂（DSB）的同源重组修复（FDR=0.001），尤其是TOPBP1和RAD51。

结论：

这项针对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的术前阿贝西利短期治疗的首次试验，其能够调节细胞周期依赖性通路，展现了良好的疗效和耐受性。该研究结果支持未来开展阿贝西利与抗体偶联药物（例如维恩妥尤单抗）序贯治疗的试验，在这些试验中，阿贝西利对DSB修复的影响可增强治疗反应。

▌参考文献：

1. Thomas Powles, et al. Circulating tumor DNA (ctDNA) in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) who received perioperative durvalumab (D) in NIAGARA. ASCO 2025. 4503

2. Bishoy Morris Faltas, et al. CLONEVO: Preoperative abemaciclib for cisplatin-ineligible muscle-invasive bladder cancer (MIBC) with molecular response assessment. ASCO 2025. 4520

（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）

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