一、罕见肿瘤的现状与挑战：被忽视的 “沉默杀手”

肿瘤作为全球公共卫生的重大威胁，其发病率和死亡率持续攀升。在我国，每年约 480 万新发肿瘤患者中，20%（约 78 万）属于罕见肿瘤。这类肿瘤因发病率低、病理机制复杂、临床表现多样，常面临诊断延迟、治疗手段有限的困境。例如，神经母细胞瘤虽为儿童最常见的颅外实体瘤，但仅占儿童肿瘤的 7%-10%；胃印戒细胞癌作为胃癌的特殊亚型，恶性程度极高，早期易转移，5 年生存率不足 30%。

我国在 2023 年更新的罕见病目录中，罕见肿瘤从首批的 4 种增至 20 余种，涵盖神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤等。然而，由于缺乏大规模临床数据，这类肿瘤的诊疗常依赖个案经验或借鉴相似癌种的方案，导致疗效参差不齐。传统治疗手段（手术、化疗、放疗）在罕见肿瘤中往往面临耐药性、毒性累积或微小残留病灶（MRD）复发等问题，亟需创新疗法突破瓶颈。

二、NK 细胞疗法的生物学基础：天然免疫的 “肿瘤猎手”

自然杀伤细胞（Natural Killer Cell, NK 细胞）是人体天然免疫的核心效应细胞，占外周血淋巴细胞的 5%-15%。与依赖抗原致敏的 T 细胞不同，NK 细胞无需预先激活即可直接识别并杀伤肿瘤细胞，其作用机制主要包括：

1. 受体介导的识别机制：抑制性受体（如 KIR、CD94/NKG2A）识别正常细胞表面的 MHC-I 分子，维持自身耐受；激活性受体（如 NKG2D、NKp30/46）识别肿瘤细胞表面的应激分子（如 MICA/B、ULBP）或异常糖蛋白，启动杀伤程序。
2. 多重杀伤途径：穿孔素 - 颗粒酶途径：通过释放穿孔素在肿瘤细胞膜形成孔洞，颗粒酶进入细胞诱导凋亡；死亡受体途径：通过 FasL 或 TRAIL 与肿瘤细胞表面受体结合，激活凋亡信号通路；细胞因子分泌：分泌 IFN-γ、TNF-α 等细胞因子，增强免疫应答并抑制肿瘤微环境。

NK 细胞的独特优势在于其广谱抗肿瘤活性和低免疫原性，尤其适合用于对传统治疗耐药或无法耐受的罕见肿瘤患者。此外，异体 NK 细胞疗法（如脐带血来源、CAR-NK）可避免自体细胞因肿瘤微环境抑制导致的功能耗竭，成为当前研究热点。

三、临床突破：NK 细胞疗法在罕见肿瘤中的实证案例

（一）神经母细胞瘤：儿童罕见肿瘤的生存希望

神经母细胞瘤起源于交感神经系统，约 50% 的高危型（HR-NB）患者会在治疗后复发，且对化疗耐药。2024 年发表于《Scientific Reports》的 I 期临床研究（NCT 编号未公开）评估了异体 NK 细胞治疗复发 / 难治性神经母细胞瘤的安全性与疗效 [1]。

• 研究设计：纳入 4 例接受自体干细胞移植后复发的患儿，静脉输注扩增的异体 NK 细胞（剂量：1×10^6 cells/kg），每 2 周 1 次，共 6 次。
• 关键结果：完全缓解（CR）病例：5 岁女孩，确诊后接受化疗 + 自体干细胞移植无效，转移灶累及骨骼及软组织。NK 细胞治疗 4 个月后，PET-CT 显示肿瘤体积缩小 50%；13 个月后，MIBG 扫描显示转移灶完全消失，实现 CR，至今无病生存 31 个月。部分缓解（PR）病例：4 岁男孩，移植后 11 个月出现骨转移，治疗初期病情进展，但调整剂量后 3 个月评估显示病灶缩小 30%，PR 持续 9 个月。
• 机制分析：NK 细胞通过识别肿瘤细胞表面高表达的 NKG2D 配体（如 MICA），有效清除 MRD，且治疗过程中未出现严重细胞因子释放综合征（CRS）或移植物抗宿主病（GvHD）。

（二）胃印戒细胞癌：打破 “癌中之王” 的生存僵局

胃印戒细胞癌因癌细胞含大量黏液、侵袭性强，常被称为 “隐形杀手”。传统化疗对其疗效有限，且易导致免疫功能损伤。2021 年《Medicine》杂志报道的个案 [2] 展示了 NK 细胞疗法的独特价值：

• 病例详情：62 岁男性，因呕吐 1 年确诊胃印戒细胞癌（T3N1M0），肿瘤大小 7×6×1.8cm，术后接受 XELOX 化疗 6 周期。2016 年 9 月复查发现 CA72-4 升高（12.5 U/mL），且外周血 CD4+/CD8 + 比值倒置（0.8），提示免疫抑制。
• 治疗方案：2016 年 11 月起，每年接受 3 次自体 NK 细胞回输（每次 1×10^8 cells），联合低剂量 PD-1 抑制剂。
• 疗效评估：治疗 3 个月后，CA72-4 降至正常范围（<6.9 U/mL）；46 个月随访期间，CT 未见复发或转移，实现持续无病生存（DFS），突破该亚型平均生存期（约 12-18 个月）的极限。
• 联合机制：NK 细胞通过清除循环肿瘤细胞（CTCs）和化疗耐药克隆，与 PD-1 抑制剂协同逆转肿瘤微环境中的免疫抑制（如减少 Treg 细胞、M2 型巨噬细胞浸润）。

四、NK 细胞疗法的优势与挑战：从实验室到临床的跨越

（一）核心优势：超越传统治疗的免疫新范式

1. 即时杀伤与广谱性：无需基因编辑或抗原致敏，可快速响应多种肿瘤（包括缺乏 MHC-I 表达的 “冷肿瘤”）。
2. 低毒性与安全性：不攻击正常组织，避免化疗 / 放疗的骨髓抑制、消化道反应等毒性，适合老年或虚弱患者。
3. 联合治疗的协同效应：与化疗、靶向药（如抗血管生成药物）或免疫检查点抑制剂联用，可增强肿瘤细胞对 NK 细胞的敏感性（如上调应激分子表达）。

（二）现存挑战：制约临床普及的关键瓶颈

1. 细胞来源与扩增效率：自体 NK 细胞常因患者免疫功能低下导致体外扩增困难（如慢性淋巴细胞白血病患者）；异体 NK 细胞存在异基因反应风险，需通过基因编辑（如敲除 KIR 基因）降低排斥。
2. 肿瘤微环境逃逸：肿瘤细胞通过分泌 TGF-β、IL-10 等细胞因子抑制 NK 细胞活性；基质细胞或免疫抑制性细胞（如 MDSCs）形成物理屏障，阻碍 NK 细胞浸润。
3. 标准化与成本问题：不同实验室的细胞制备工艺（如培养基、细胞因子组合）差异大，缺乏统一质量控制标准；单次治疗成本约 5-10 万元，长期应用（如每年 3 次）经济负担较重。

五、未来展望：NK 细胞疗法的优化路径与临床转化

（一）技术创新：提升细胞功能与靶向性

1. 基因工程改造：CAR-NK 细胞：通过嵌合抗原受体（CAR）赋予 NK 细胞特异性识别肿瘤抗原的能力，如 CD19-CAR-NK 用于治疗 B 细胞恶性肿瘤，已在临床试验中显示初步疗效（NCT03056339）；敲除抑制性受体：如敲除 KIR2DL1 基因，增强异体 NK 细胞对 MHC-I 阴性肿瘤的杀伤活性。
2. 细胞因子优化：使用 IL-15 替代 IL-2 进行体外扩增，减少 T 细胞增殖并维持 NK 细胞干性；局部递送 IFN-γ 预处理肿瘤微环境，上调肿瘤细胞表面 NKG2D 配体表达。

（二）联合治疗策略：构建多维抗肿瘤网络

1. 与表观遗传调控剂联用：如 DNA 甲基化抑制剂（5-aza-dC）可恢复肿瘤细胞 MICA/B 表达，增强 NK 细胞识别。
2. 纳米药物递送系统：设计载药纳米颗粒同时递送化疗药物与 NK 细胞激活剂（如 CpG 寡核苷酸），实现 “化疗 - 免疫” 协同杀伤。
3. 免疫代谢重编程：靶向肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢通路（如抑制谷氨酰胺酶），削弱其对 NK 细胞的能量竞争。

（三）临床研究布局：从罕见肿瘤到广谱应用

目前，全球范围内 NK 细胞疗法相关临床试验已超 200 项（ClinicalTrials.gov 数据），主要聚焦于血液肿瘤（如急性髓系白血病）和实体瘤（如肝癌、卵巢癌）。针对罕见肿瘤的研究虽尚处早期，但初步数据已显示潜力：

• 神经母细胞瘤：美国 NCI 开展的 CAR-NK-92 疗法（靶向 GD2 抗原）II 期试验（NCT04666918）正在招募患者；
• 恶性胸膜间皮瘤：中国医学科学院肿瘤医院开展的自体 NK 细胞联合 PD-L1 抑制剂试验（ChiCTR2100052346）显示疾病控制率达 70%。

六、结语：免疫治疗新时代的曙光

从 2016 年首个异体 NK 细胞疗法获 FDA 批准开展临床试验，到如今在神经母细胞瘤、胃印戒细胞癌等罕见肿瘤中实现完全缓解，NK 细胞疗法正以其独特的作用机制和临床安全性，重塑肿瘤治疗格局。尽管面临细胞生产、耐药性等挑战，随着合成生物学、单细胞测序等技术的突破，NK 细胞有望与基因编辑、人工智能（如预测最佳治疗窗口的算法）深度融合，推动罕见肿瘤治疗走向 “精准免疫时代”。

未来，随着政策支持（如罕见病医保覆盖）和基础研究的深入，NK 细胞疗法或将成为继手术、放化疗、靶向治疗后的第四大支柱，为占肿瘤总数 1/5 的罕见肿瘤患者带来生存希望。正如《自然》子刊评论指出：“NK 细胞的‘天然杀手’属性，或许正是破解罕见肿瘤治疗困局的关键钥匙。”