患者小夏 （化名）近30年没能看明白一个病，反听得一耳闲话。罕见病患者往往因为症状蹊跷少见，诊断之路漫长曲折而得不到周围人甚至亲人的理解和支持，让他们的处境雪上加霜。

没有空调都活不下去

从7岁开始，小夏就只喜欢待在空调房里静养。

小夏回忆

闷热潮湿的夏天对自己是一种酷刑，只有空调才能缓解。别人都大汗淋漓，自己却一滴汗也没有， 仿佛一把火闷在自己的身体里面灼烧，手上脚上又好像有千万只蚂蚁在疯狂挠自己。

出空调房去运动，身体所承受的酷刑加倍，所以小夏一直秉承能不动就不动的原则来生活。在其他长辈眼中，小夏与其他小孩子的活泼好动格格不入，总揶揄他又懒又娇气。“我特别感谢小时候生活条件已经挺好的了，不用下地干活，还有空调可以吹吹，不然都不知道怎么活。”

随着年纪渐渐长大，这种情况不仅没有缓解，而是变得愈发严重起来。“疼的时间越来越长，越来越难熬，到后面连心脏都觉得有千万只蚂蚁在疯狂地挠”。夏天炎热或者是生病发烧，小夏甚至会双腿疼得无法走路，只能依靠轮椅行动。

图源：图虫创意

没病装病，你是不是想偷懒？

小夏走上了求医之路。但这条路一开始就异常艰难。小夏在老家、杭州、上海各大体检中心做遍了能做的所有检查，走遍了骨科、神经内科、风湿科等科室，却被告知能查的一切指标都好。“真的有病的话，怎么会查不出问题呢？一定是心理受到了什么刺激！”

小夏和家人达成共识，开始转诊于各大心理门诊，却也一无所获。“是不是你想偷懒，装病不想干活，在家里赖着？”时间长了，周围开始出现了质疑的声音。一边要忍受身体上的疼痛，一边又被他人误解，让小夏痛苦万分。为了不影响正常的工作生活，小夏基本放弃了寻找病因，只想赶紧缓解症状。他开始辗转于各大疼痛门诊，止痛药一把把吃，剂量一加再加，效果却越来越差……

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恶化，也是转机

3年前，小夏惊奇地发现自己小便之后马桶里会出现一大串无法消失的泡泡，但不痛不痒的，起初并未在意。而今年的常规体检，小夏多年全部正常的血检报告却出现了明显异常——代表肾脏功能的血肌酐升高到了200μmol/L，是正常上限的2倍。

糟了，可能是止痛药吃坏肾了！

小夏急忙来到了浙江大学医学院附属邵逸夫医院肾内科就诊。门诊测量血压后，小夏发现自己的血压高达180/120mmHg（正常不超过140/90mmHg）。肾内科诸医蒙医生考虑患者可能存在慢性肾功能不全伴肾性高血压，建议住院进一步明确病因。

熊晓玲副主任医师团队查房过程中，小夏讲述了自己发现泡沫尿的前后经过，提到自己多年肢体烧灼疼痛的“怪病”，这个信息引起了熊主任的警觉，追问病史得知小夏有无汗症多年，她的脑海中立刻浮现出一个名字——法布雷病。她仔细检查了小夏下腹部、大腿附近的皮肤，心中的诊断也更加笃定。

你的毛病止痛药解决不了问题，这可能是一种非常少见的疾病，你的肢体疼痛、泡沫尿、皮肤长红疙瘩都是因为它。我们需要进一步 完善肾脏穿刺，心脏超声以及酶学等一系列检查来确认。

熊医师立即联系了超声科王蓓副主任医师，王医师马上对小夏进行了仔细的心超评估，发现小夏的左心室弥漫性肥厚、左室乳头肌肥大，右室壁增厚，左室心肌纵向应变降低，建议进一步排除法布雷病。随后，熊医师帮小夏联系了免费的酶学和基因检测，并接受了肾穿刺活检。在电镜下，小夏肾脏细胞内发现大量多层髓磷脂样结构，因为形似斑马的条纹，也被称为斑马小体（如图1），这也是法布雷病典型的肾脏病理改变。随后的酶学结果回报，小夏的α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）明显减低，生物标记物（Lyso-GL3）高达正常60多倍，完全符合法布雷病。基因检测结果证实了GLA基因c.1072G>A半合子变异，且属于法布雷病相关的致病性变异。至此，折磨了小夏30多年的“怪病”终于真相大白。

图1 电镜下多层髓磷脂样结构和斑马小体

什么是法布雷病？

Fabry disease

法布雷病是一种罕见的X染色体伴性连锁遗传病。

人体的组织细胞就像一个昼夜不停的工厂，日夜不停地生产，也会日夜不停地产生各种“废料”，如果处理这些“废料”的清洁工人出现怠工，大量“废料”堆积，工厂必然会出现问题。

法布雷病就是一种因为身体里废料处理不及时导致的疾病。α-GalA这种酶就像处理“废料”的清洁工人，他需要把身体里代谢的“废料”——神经酰胺三己糖苷（GL3）及相关糖磷脂清除。如果X染色体上编码该酶的基因GLA突变导致酶活性部分或全部丧失，这些“废料”就会堵塞在身体各处引起不同的症状：堆积在周围神经，引起肢端疼痛和无汗；堆积在心脏，引起心肌肥厚和心力衰竭；堆积在肾脏，引起蛋白尿和肾功能下降等等。

法布雷病的症状

Fabry disease

编码α-GalA的基因GLA位于X染色体上，导致仅有一条X染色体的男性患者症状往往较重；女性患者的两条X染色体随机失活，症状可轻可重。按照发病时间和轻重，可以分为经典型和迟发型：

■经典型：以男性为主，酶活性绝对缺乏，常常儿童时期10岁左右就会出现比较严重的神经性疼痛，表现为手脚的烧灼感、刺痛感等或肢端感觉异常，逐步出现少汗甚至无汗，不能耐受运动；大一些会出现特征性皮损，血管角质瘤，多分布在“坐浴区”；成年后约20-40岁，心血管病和肾脏病变逐渐显现出来，表现为左心室肥厚、心电异常、蛋白尿、血尿，甚至出现心力衰竭或肾功能不全。也有患者表现为反复治疗无效的恶心、呕吐和腹泻等消化道症状。还有患者可能存在听力、视力的下降。其中，心梗和脑梗是经典型法布雷病患者最主要的死亡原因。

■迟发型：多见于女性。因酶活性还有残留，一般没有自幼疼痛等经典法布雷病表现，早期很难发现，有很多非经典型法布雷病患者常被误诊为单纯的慢性肾衰竭、心脏衰竭和脑梗。

图2 法布雷病患者高危画像

怀疑法布雷病，该怎么办？

首先，医生会通过代谢酶α-GalA酶活性检测、GL3的代谢底物——球形三脂酰基鞘鞍醇（Lyso-GL3）含量检测以及基因检查等明确疾病诊断；还要进行肾脏穿刺活检、心脏超声、头颅核磁共振等检查评估患者心脏、肾脏、中枢神经等重要脏器的损伤情况。

法布雷病怎么治疗？

Fabry disease

法布雷病并非无药可治。特异性治疗包括酶替代治疗、分子伴侣和基因治疗。其中酶替代疗法是目前法布雷病的首选治疗方法。通过外源性补充基因重组的α-GalA酶，清除贮积部位的GL3，可以有效减少法布雷病患者卒中的风险，逆转已经存在的心肌肥厚，稳定肾功能。酶替代治疗的药物包括阿加糖酶α和阿加糖酶β。注射用阿加糖酶β在2020年进入浙江省罕见病专项基金医保，每年为患者节省近百万的医疗费用，也为法布雷病患者和家属带来新的希望。阿加糖酶α也于2022年成功进入国家医保药品目录。

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终点，也是起点

小夏近30年的求医路终于走到了明确诊断的终点，但这个隐匿的病魔已经让小夏的心脏和肾脏发生了明显的慢性损伤，如果再晚一些，可能会发展成更严重的心力衰竭和肾功能衰竭。庆幸的是经历酶替代药物治疗之后，这些损伤能得到一定程度的逆转。

熊晓玲副主任医师团队在对小夏进行家系调查过程中发现，他的母亲和小姨同样存在蛋白尿和肾功能不全，她们同样可能罹患相同的疾病，只是身为女性症状没有小夏这么明显，这么多年来一直被忽视，肾功能一直在悄悄丢失。目前，小夏已经在邵逸夫医院肾内科成功接受了阿加糖酶β的酶替代治疗，两位亲属也在积极筛查治疗之中。有理由相信，这是小夏本人以及这个家庭一个全新的开始。

2025年2月28日

是第18个国际罕见病日

今年的主题为“不止罕见”

希望罕见病患者能

被看见、被理解、被接纳、被治愈

疾病罕见

而关爱不罕见

参考文献：

1．Fabry disease: diagnosis and treatment. Kidney Int Suppl. 2003 May;(84):S181-5.

2．Anderson-Fabry disease management: role of the cardiologist. Eur Heart J. 2024 Apr 21;45(16):1395-1409.